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用光远程遥控大脑?科技树点亮到奇怪的方向?
时间:2022-04-02 来源:微信公众号

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最新发表在Nature子刊上的一项研究,一经登出便冲上热搜。该文章表示科学家首次实现了非侵入式远程遥控大脑。而这吓到了不少的吃瓜网友,人类的大脑会不会有一天像电视机一样被随意遥控,从而被控制着做出不想做的行为?这项成功遥控了小白鼠大脑的技术——光遗传学究竟是一项怎样的技术?2021年,《自然·医学》杂志上的一篇论文表明,在临床应用上,该技术已为一位已经几近完全失明的色素性视网膜变性(RP)患者恢复了部分视觉功能。除此之外,该技术还可能有哪些应用空间?

 

与此同时,我们注意到在该技术领域有大量的华人科学家在从事研究,包括可能是该技术创始人的华人科学家潘卓华、由斯坦福大学的洪国松等人,但他们的实验室所在地均为海外。国内学术领域目前在该技术上的表现如何?是否有可能实现该技术的下一个突破?

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光遗传学(optogenetics)是通过光来激活或者抑制某种细胞,然后基因工程技术使受体细胞产生视蛋白,从而实现对细胞的光学控制。光感离子通道在不同波长的光照刺激下会分别对阳离子或者阴离子的通过产生选择性,如 Cl-、Na+、H+、K+,从而造成细胞膜两边的膜电位发生变化,达到对细胞选择性地兴奋或者抑制的目的。光遗传技术最大的特点是在时间和空间上特异性对目标细胞进行精准的调控为研究神经科学领域研究工作提供精准的调控工具。

 

光遗传学技术在许多方面已得到应用,如:1在听觉研究中光学遗传技术能够弥补常用于听觉通路研究的声刺激和电刺激波及范围大、控制精度低的缺陷;2在动物行为学研究中光遗传学技术在小鼠进食和抑郁行为的研究等方面取得进展;(3在中枢神经系统疾病研究中光遗传学技术突出的时空控制精度符合神经科学领域的技术需要,因而被广泛应用于中枢神经系统疾病领域。


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近几年国内在光遗传技术研究方面取得很好的工作成果。如:(1)利用光遗传技术精确控制中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元的电活动,探究多巴胺调节海马相关的记忆机制;(2)通过光遗传技术激活PV神经元使得小鼠形成了恐惧记忆和条件性的位置厌恶,并揭示出在眼睛和杏仁核(大脑的情感和决策中心)之间运作的特异的神经元连接;(3)在秀丽隐杆线虫中间神经元AIB调节对不同浓度的奎宁刺激产生两种类型行为。该团队通过光遗传学和膜片钳电生理等技术,发现两种谷氨酸受体(GLR-1和GLR-5)通过触发不同的胞内信号通路,对环境中不同浓度的奎宁刺激化学信号的强度进行识别和解码;(4)采用基于光遗传学的同步光刺激和多脑区电记录技术,在动物活体水平实现了对颞叶癫痫传递方向的精确解析和癫痫发作的有效控制;(5)结合在体电生理记录和光遗传学激活鉴定出单个多巴胺能神经元,并同步记录其活动和动物抓痒行为,揭开了“痒—抓”的神经调控机制;(6)利用在体光纤光度法、光遗传学等技术,发现初级运动皮层中的第5层神经元,其活动与自由行为小鼠中的排尿紧密相关;并且光遗传激活这些神经元引起膀胱收缩并通过它们对脑桥排尿中心的投射引发排尿,而沉默或消融它们会损害排尿并导致尿液滞留。

 

当前光遗传学技术的主要研究内容主要有:1研究和改造各种视蛋白:作为光遗传学的重要工具,寻找符合要求且效率高的视蛋白十分重要;2研究神经回路和功能:研究神经细胞的功能是控制大脑的必经之路,另外了解并控制其功能有望治愈多种神经方面疾病;3研究心脏细胞干细胞等功能:光遗传学的方法不仅可以用来研究神经细胞,也能用来研究其他细胞的功能。


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当前光遗传学技术的主要亟待解决的问题主要有1光遗传学激活子和抑制子的标准用法存在瑕疵,对神经环路引入这样外源的兴奋或抑制的刺激可能使神经元应答超出生理范围,在这种情况下,神经环路会出现不自然的变化,最后导致不正确的生理学结论;(2)光敏蛋白的表达和光照在神经元群体中并不均匀,结果是光遗传学操纵的量级和范围会出现异质性,例如发生光的散射时;(3)大范围光刺激同时作用在神经元群体上,可能使环路出现非生理性的活动模式,例如靶向特化的某些细胞时产生的能量沉积等问题;(4)刺激表达光遗传学蛋白的轴突是一个常用的策略,不过直接用光刺激轴突boutons,可能会引起非生理性的神经递质释放,容易使人过高估计突触连接的影响;(5)不论是用病毒还是质粒电转,长期高水平表达ChR2都会造成轴突形态异常,这就让人怀疑光敏蛋白是否还会对神经环路的功能产生一些潜在的影响。因此,在光遗传学用于治疗人类疾病之前,我们必须开发更好的病毒体系,仔细评估病毒递送系统的长期安全性和有效性;(6)由于神经细胞的轴突、树突互相交联,光敏蛋白的响应信号很容易就干扰到周边的神经细胞,因此需要开发一些仅表达在胞体上的光敏蛋白(新发表的光敏蛋白soCoChR);另一方面,想要通过光遗传达到某一个细胞的精度很难实现(需要发展单细胞级的光遗传技术);(7)另一个更开放的问题就是这项技术如何应用到临床研究。因为我们现在仅仅掌握人类大脑里粗略的细胞类型和功能,要精确定位可作为临床研究靶点的神经细胞还需要更坚实的基础科学依据。当然,毫无疑问的是,通过光遗传学在基础神经科学中的应用,未来将会发现更多的供药物开发的分子靶点,更多的供计算机模拟人脑的环路位点,更多的供再生医学如修复人脑使用的方法策略。


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对于斯坦福大学近期在Nature子刊上这项研究,我也有注意到,首先要给大家一颗定心丸就是:以目前人类对脑科学的研究,此技术控制人类思维的可能性是不存在的。第一,我们的大脑是非常复杂的,目前的科学技术对大脑的运行机制的研究还有非常远的路要走;第二,如果我们去深入看了这个研究的话,我们就会知道,这个所谓的非入侵只是在激活阶段是非入侵的,实际上在前期是对小白鼠的颅内注射了一些热敏的小分子蛋白的,并不是一般意义上的非入侵。所以呀,我们大可不必担心被控制。

 

光遗传技术是斯坦福大学提出来的,简单说就是用光来控制脑细胞,是一项一度被预测为是诺贝尔奖级别的研究。它基本原理就是在脑细胞中导入光明蛋白基因,让脑细胞表达一些光敏蛋白,通过特定的光照射光敏蛋白,通过光敏蛋白对光的反应,达到抑制或激活神经元的目的。


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光遗传学技术结合了重组DNA技术与光学技术,对细胞生物学的研究非常有用。在现代神经生物学领域应用广泛, 在神经环路、行为、中枢神经系统疾病、精神疾病的机理研究中发挥着重要作用。目前,光遗传在抑郁症, 精神分裂症, 自闭症和药物成瘾等疾病模型的研究中心已经获得初步的成果。

 

光遗传学在2000年左右就受到了一定的关注,国内也有一批敏锐的学者关注到这一热点,早在2011年的时候中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所细胞生物学国家重点实验室就有过相关的研究,像协和医院、浙江大学等都有进行相关的研究,国内的研究团队也在紧跟着国际前沿,不断尝试各种技术突破和应用研究。


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人体是非常精妙、非常复杂的,还有很多奥秘等待我们解开,尤其是DNA等遗传领域,光遗传技术结合了重组DNA和光学技术,不可避免地仍然存在很多问题,比如导入的基因对细胞本身物质表达的干扰,外界光源的热效应对神经元的刺激问题等。但是不可否认的是,这项技术将帮助我们解答更多神经生物学的奥秘以及疾病治疗方面的问题,无论是在病理和生理的机制研究,还是在疾病的治疗方面都具有极大的应用潜力。


“弹科技”是广东省人工智能产业协会与广东卫视《财经郎眼》围绕科技热点、行业趋势,邀请各领域的意见领袖进行点评的互动栏目。本栏目致力于为推动科技创新、科技向善提出真知灼见。

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